Test della zonulina: validità scientifica e limiti

Il test della zonulina è sempre più richiesto da chi soffre di disturbi digestivi aspecifici o ha sentito parlare di “intestino permeabile”. La zonulina è una proteina reale, studiata in contesti scientifici, ma il suo dosaggio come strumento diagnostico presenta limitazioni significative che è importante conoscere prima di sottoporsi al test.

Cos’è la zonulina e cosa misura il test

La zonulina è una proteina prodotta dall’intestino e dal fegato, identificata per la prima volta negli anni 2000 dal gastroenterologo Alessio Fasano. Il suo ruolo biologico principale riguarda la modulazione delle giunzioni strette (tight junctions), ovvero le strutture che tengono unite le cellule dell’epitelio intestinale. Quando le giunzioni strette si allentano, la barriera intestinale diventa più permeabile, consentendo il passaggio di molecole che normalmente verrebbero bloccate.

Il concetto di permeabilità intestinale aumentata — talvolta chiamato in modo informale “leaky gut” o “intestino permeabile” — è un’area di ricerca scientifica attiva e legittima. Studi pubblicati su riviste internazionali indicano che alterazioni della barriera intestinale possono essere associate a condizioni come la malattia celiaca, il morbo di Crohn, la sindrome dell’intestino irritabile e alcune patologie autoimmuni.

Il test della zonulina misura la concentrazione di questa proteina nel siero (sangue) o nelle feci. L’ipotesi di base è che livelli elevati di zonulina indichino un’aumentata permeabilità della barriera intestinale. Tuttavia, come vedremo, la relazione tra il dosaggio di zonulina e lo stato reale della barriera intestinale è molto meno diretta di quanto spesso venga presentato.

Perché la validità scientifica del test è dibattuta

Questa è la parte più importante da comprendere prima di decidere se fare il test.

Ricerche pubblicate su riviste scientifiche peer-reviewed, tra cui uno studio del 2021 su Frontiers in Immunology (Scheffler et al.), hanno dimostrato che i kit ELISA commerciali più usati per dosare la zonulina non misurano effettivamente la zonulina, ma altre proteine plasmatiche — in particolare la properdina e il precursore dell’aptoglobina 2 — che vengono riconosciute erroneamente dagli anticorpi del test. Questo significa che ciò che molti laboratori privati riportano come “zonulina” è in realtà un mix di molecole diverse.

A questo si aggiungono altri problemi metodologici rilevanti:

• Assenza di standardizzazione: i laboratori utilizzano kit diversi, con valori di riferimento diversi. Un risultato “alto” in un laboratorio può essere “normale” in un altro.
• Instabilità del campione: la zonulina è una proteina instabile, sensibile alle modalità di conservazione e trasporto del campione.
• Mancanza di valori normali validati: non esistono soglie di riferimento universalmente accettate e validate su popolazioni sane di grandi dimensioni.
• Correlazione incerta: anche studi che trovano livelli elevati di zonulina in pazienti con malattie intestinali non dimostrano che il dosaggio sia uno strumento diagnostico clinicamente utile in modo indipendente.

Per queste ragioni, nessuna linea guida internazionale delle principali società gastroenterologiche — né la SIGE (Società Italiana di Gastroenterologia), né la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), né altre — include attualmente il dosaggio della zonulina come test diagnostico di riferimento per la permeabilità intestinale o per qualsiasi altra condizione clinica.

Quando un medico può richiederlo

Nonostante i limiti descritti, il test della zonulina non è privo di ogni utilità. Alcuni medici specialisti, principalmente gastroenterologi e immunologi, possono utilizzarlo in contesti specifici:

• Protocolli di ricerca clinica: all’interno di studi su patologie intestinali infiammatorie, dove viene impiegato insieme ad altri marker biologici e non come test isolato.
• Percorsi diagnostici complessi: come esame esplorativo aggiuntivo, mai come unico strumento, in pazienti con sintomi gastrointestinali persistenti non altrimenti spiegati, dopo aver escluso le cause più comuni.
• Follow-up di patologie note: ad esempio nella malattia celiaca, dove la permeabilità intestinale aumentata è un fenomeno biologicamente documentato, per valutare la risposta alla dieta priva di glutine in contesti di studio.

È importante sottolineare che la prescrizione del test della zonulina da parte di un medico non equivale a una validazione diagnostica del test stesso. Significa che il medico ha valutato, nel contesto clinico individuale, che l’informazione aggiuntiva potrebbe essere utile, pur nella consapevolezza dei limiti del dato.

Diverso è il caso in cui il test venga proposto come strumento per “diagnosticare” genericamente l’intestino permeabile, la sensibilità al glutine non celiaca o presunte intolleranze alimentari: in questi contesti, le società scientifiche invitano alla massima cautela.

Come si esegue il test

Il test della zonulina è disponibile in due forme:

Dosaggio sierico (sangue): si esegue con un prelievo venoso standard, di norma dal braccio. La procedura dura pochi minuti ed è identica a qualsiasi altra analisi del sangue. Il campione viene poi inviato al laboratorio di analisi per il dosaggio.

Dosaggio fecale (feci): il paziente raccoglie un campione di feci seguendo le istruzioni fornite dal laboratorio, di solito in un apposito contenitore sterile. Il campione deve essere conservato correttamente (spesso a bassa temperatura) e consegnato al laboratorio entro i tempi indicati.

I risultati sono generalmente disponibili entro 3-7 giorni lavorativi a seconda del laboratorio.

Preparazione al test

Le indicazioni specifiche variano da laboratorio a laboratorio: è sempre il laboratorio che esegue l’analisi a fornire le istruzioni dettagliate. In linea generale:

• Per il dosaggio sierico, può essere richiesto un digiuno di alcune ore prima del prelievo (di solito 8-12 ore), come per molte altre analisi del sangue.
• Per il dosaggio fecale, è importante seguire le indicazioni sulla raccolta del campione, evitare contaminazioni e rispettare i tempi e le modalità di conservazione.
• Alcuni farmaci, in particolare antibiotici, antinfiammatori o immunosoppressori, potrebbero influenzare i risultati: è necessario informare sempre il medico di tutti i farmaci assunti, che valuterà se e quali sospendere prima del test.

Costi: SSN e privato

In SSN

Il dosaggio della zonulina non è incluso nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) e non è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale italiano. Non è possibile prenotarlo tramite il CUP regionale con ticket sanitario. Questa scelta riflette l’assenza di una validazione scientifica sufficiente per l’inclusione nei percorsi diagnostici standard.

In privato

Il test è disponibile in numerosi laboratori di analisi privati e alcuni centri specialistici. I costi variano considerevolmente a seconda della zona geografica, del tipo di campione (sierico o fecale) e del laboratorio:

• Dosaggio sierico: indicativamente tra €40 e €80
• Dosaggio fecale: indicativamente tra €60 e €120

Questi range sono puramente indicativi e soggetti a variazioni. Si consiglia di verificare direttamente con la struttura scelta.

Dove farlo

Il test della zonulina è disponibile presso:

• Laboratori di analisi cliniche privati: la maggior parte dei laboratori privati italiani di medie e grandi dimensioni offre questo dosaggio.
• Centri di medicina funzionale e integrativa: spesso lo propongono nell’ambito di pannelli diagnostici più ampi.
• Alcuni poliambulatori specialistici gastroenterologici: in genere nel contesto di percorsi diagnostici seguiti da specialisti.

Indipendentemente da dove si sceglie di eseguirlo, è importante che il risultato venga sempre discusso con un medico che conosca i limiti metodologici del test e sappia collocarlo nel quadro clinico complessivo del paziente.

Cosa significano i risultati

I referti del test della zonulina riportano di solito un valore numerico (espresso in ng/mL o unità equivalenti a seconda del kit usato) con i relativi valori di riferimento del laboratorio.

Un valore elevato non equivale a una diagnosi di “intestino permeabile”, né a una diagnosi di alcuna malattia specifica. Come descritto in precedenza, i kit ELISA commerciali potrebbero rilevare altre proteine oltre alla zonulina vera e propria, e livelli elevati possono essere associati a condizioni infiammatorie sistemiche molto diverse tra loro.

Un valore nella norma non esclude che la barriera intestinale presenti alterazioni funzionali, data la scarsa sensibilità del test.

In entrambi i casi, l’interpretazione dei risultati spetta esclusivamente al medico, che valuterà il dato insieme alla storia clinica, ai sintomi e agli altri esami eventualmente eseguiti. Un risultato isolato non ha significato diagnostico autonomo.

Domande frequenti

Il test della zonulina è affidabile per diagnosticare la permeabilità intestinale? No, non è considerato un test diagnostico affidabile dalla comunità scientifica. La zonulina è una molecola instabile, i metodi di dosaggio non sono standardizzati e i valori di riferimento variano tra laboratori. Studi recenti hanno inoltre dimostrato che i kit più usati rilevano anche altre proteine, non solo la zonulina.

Cosa misura esattamente il test della zonulina? Il test misura la concentrazione di zonulina — e di molecole simili — nel sangue o nelle feci. La zonulina è coinvolta nella regolazione delle giunzioni strette intestinali, ma la sua misurazione non equivale a una diagnosi di permeabilità intestinale aumentata.

Il test della zonulina è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale? No. Il dosaggio della zonulina non è incluso nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) e non è rimborsato dal SSN. È disponibile solo a pagamento presso laboratori privati.

Quando un medico può prescrivere il test della zonulina? Alcuni gastroenterologi lo utilizzano in contesti di ricerca o come esame esplorativo in combinazione con altri test. Non è indicato come strumento diagnostico di prima linea nelle linee guida internazionali delle principali società scientifiche.

Quali sono le differenze tra dosaggio sierico e fecale della zonulina? Il dosaggio sierico misura la zonulina nel sangue, quello fecale nelle feci. Entrambi presentano problemi di standardizzazione; alcuni studi suggeriscono che il dosaggio fecale sia più correlato alla funzione della barriera intestinale, ma le evidenze restano preliminari e non consentono ancora un uso diagnostico affidabile.

Un valore alto di zonulina significa che ho l’intestino permeabile? Non necessariamente. Livelli elevati possono essere associati a diverse condizioni infiammatorie sistemiche e i metodi di dosaggio attualmente in uso rilevano anche proteine simili alla zonulina che possono falsare il risultato. Solo un medico può valutare il dato nel contesto clinico corretto.

Ci sono alternative più validate per valutare la permeabilità intestinale? Sì. Il test del rapporto lattulosio/mannitolo nelle urine è considerato uno strumento di ricerca più consolidato per valutare la permeabilità paracellulare intestinale. Tuttavia, anche questo test non ha ancora piena validazione clinica per uso diagnostico routinario al di fuori di contesti di ricerca.

Posso fare il test della zonulina senza prescrizione medica? In molti laboratori privati italiani è possibile richiederlo senza ricetta medica. Tuttavia, l’interpretazione dei risultati richiede sempre una valutazione medica: un valore alterato, senza contesto clinico, non ha significato diagnostico autonomo e può generare inutile preoccupazione o portare a scelte alimentari non necessarie.